Conocimiento de qué componentes HTML5 son compatibles en qué navegadores.
Aunque la compatibilidad entre navegadores está mejorando y siendo más uniforme a medida que pasa el tiempo, algunos de los componentes más nuevos aún no son compatibles por completo.
El almacenamiento local puede tener algunas diferencias específicas del navegador, y para el soporte heredado definitivamente necesitará una biblioteca como jStorage o YUI Storage Lite .
Los sockets web también pueden tener diferencias específicas del navegador, pero socket.io parece una biblioteca prometedora que proporciona una abstracción conveniente.
La compatibilidad de audio es un componente bastante importante que requiere diferentes archivos de sonido para diferentes navegadores: http://html5doctor.com/native-audio-in-the-browser/
Chrome tiene un par de errores de audio importantes, como no poder reproducir archivos de audio cortos y reproducir muchos sonidos simultáneos que pueden bloquear todo el navegador.
Lo principal es comprender las diferencias del navegador, usar bibliotecas para abstraer y proporcionar soporte heredado según sea necesario.