Depende un poco de lo que quieras lograr: ¿estás tratando de hacer que tu página se cargue más rápido o estás tratando de facilitar el desarrollo?
Si apuntas a este último, entonces podrías usar varias hojas, pero eso es todo una cuestión de preferencia. Creo que es más fácil usar un archivo grande, ya que esto le brinda una visión general de todos los estilos que ha declarado.
Si desea una página de carga más rápida que su mejor apuesta sería minimizar la cantidad de solicitudes, ya que una sobrecarga de la solicitud es bastante grande. Además, puede mantener una versión de desarrollo para usted y servir un CSS minimizado a la web (creo que YUI es un buen método: http://www.refresh-sf.com/yui/ ).
Además, trataría de optimizar el propio CSS. Podría intentar fusionar clases que son muy similares, por ejemplo:
.bold-and-italic { font-weight: bold; text-style: italic; }
Se puede convertir en:
.bold { font-weight: bold; }
.italic { text-style: italic; }
Lo único es que tienes que cambiar el html ligeramente de <span class="bold-and-italic">foo bar</span>
a<span class="bold italic">foo bar</span>
Puedo sugerirte que eches un vistazo a Bootstrap ( http://getbootstrap.com ), estos muchachos han hecho un gran trabajo al dividir las clases en múltiples 'subclases'.
Espero que esto ayude.