Es tan simple como esto
Un solo archivo .dex puede tener 65,536 métodos (referencias), por lo que si el número de referencias supera las 65,536, opte por multidex.
¡Más explicación!
Un programa de aplicación de Android se compila en un archivo .dex que a su vez se comprime en un solo archivo .apk.
DVM (Dalvik Virtual Machine) utiliza archivos .dex para ejecutar códigos de bytes.
¿Qué hace que el número de referencias supere los 65.536 límites?
Métodos escritos por usted + métodos de Android Framework + métodos de biblioteca de terceros (por ejemplo, Volley, Retrofit, Facebook SDK, etc.).
He leído "en algún lugar"
App Compat 24.2.1 contiene 16.5k métodos
Google Play Services GCM 9.6.1 contiene 16.7k métodos
Entonces, si ha creado una aplicación simple de Hello World que tiene App Compat 24.2.1, ya tiene 1/4 forma de cruzar el límite de los métodos de dex único